Совместно с благотворительным фондом помощи научным исследованиям и разработкам «Глобальный Альянс Содействия» World Arabia продолжает серию публикаций об ученых, основателях стартапов и визионерах от мира науки. Евгений Свердлов — широко известный в мире ученый, академик РАН, заслуженный профессор МГУ, научный руководитель Института молекулярной генетики Национального исследовательского центра «Курчатовский институт». Со своей командой продолжает исследования структуры и функции генов человека, осуществляет разработки по созданию генноинженерных противовирусных вакцин, исследует влияние ретровирусов на видообразование приматов (сравнение геномов высших приматов).

НАДО УМЕТЬ ПРИДУМЫВАТЬ НЕТРИВИАЛЬНЫЕ ВЕЩИ

В 1972 году ваше открытие номинировали на Нобелевскую премию... Расскажите про то, как это было.

Не номинировали. Открытие было, а номинации не было — такое часто случается в науке. Это было время, когда только недавно стало понятно, что наследуемость определяется не белками, а ДНК, и сама ДНК не напрямую определяет наследственность, а с посредниками — РНК. Тогда стало ясно, что важно определять сиквенсы нуклеиновых кислот — первичные структуры генетических молекул. Всем хотелось знать последовательность, а методов ее определения на тот момент еще не было. Те методы, которыми определяли структуру транспортной РНК были очень специфические и не годились ни для ДНК, ни для длинных РНК. Я был тогда старшим научным сотрудником, работал с РНК, и размышлял, как определять последовательность более эффективно. Однажды, сидя в библиотеке иностранной литературы на Котельнической набережной, куда я периодически ходил заниматься, вдруг совершенно самопроизвольно понял принцип, по которому можно определять последовательности гораздо быстрее и проще, чем это делалось до сих пор. Почему именно эта мысль тогда пришла мне в голову, не могу сказать. Но многие революционные идеи приходят к людям совершенно неожиданно — просто они много о чем-то думают, и вдруг появляется нужное решение. Как оно возникает, никто не знает, и мы, видимо этого никогда не узнаем... Примчавшись домой, я быстро все записал, и мы незамедлительно начали заниматься этой разработкой.

В 1971 году мы показали, что она действительно работает и опубликовали по этой теме маленькую статью в престижном международном журнале FEBS Letters. В 1973 году опубликовали вторую статью. Но при этом, у нас не было ресурсов, чтобы продолжить работу в широком масштабе. Был необходим радиоактивный фосфор, который мы получали из-за границы. Но он так долго лежал на таможне (почти месяц), что при периоде полураспада данного химического элемента в 14 дней от него уже практически ничего не оставлось. И мы физически не могли продвинуться дальше.

В это время у меня повелись мысли по дальнейшему совершенствованию данного метода, и я пошел к одному своему коллеге, у которого были вещества, пригодные для моих целей. Ему пришлось долго объяснять, чем я занимаюсь, но, видимо, он так до конца жизни толком и не понял сути этого метода. Но вскоре он поехал в лабораторию Уолтера Гилберта, дал ему статью из FEBS Letters и рассказал, над чем я работаю. Гилберт тоже занимался поиском последовательностей нуклеиновых кислот и сразу все понял. Он посадил на это дело своего самого выдающегося и эффективного сотрудника Аллана Максама. И, надо сказать, они достаточно быстро получили нужные результаты, правда в отличие от нас у них были для этого все возможности. Свою статью они опубликовали в 1977 году, на 5 лет позже нашей, но это уже была «конфетка», которую мы в свое время так и не смогли доделать при отсутствии нужных веществ.

К слову, еще в 1975 году в Киеве прошел первый и единственный советско-американский симпозиум, на который приехали все будущие нобелевские лауреаты. Был там и Гилберт. Мы познакомились, и я пригласил его в лабораторию, лично вручил в руки оттиск своей статьи. А через два года, когда у него уже был метод, я надеялся, что он сошлется на нашу работу, но он этого не сделал. Об этом написал немецкий ученый Бенно Мюллер-Хилль, который прочел мои статьи и посвятил целую главу этой проблеме в своей книге The Lac Operon. Параллельно с этим же принципом, но в другом экспериментальном исполнении нобелевский лауреат Фредерик Сэнгер сделал анализ первой длинной нуклеиновой кислоты и опубликовал свою работу в том же 1975 году. Затем он вместе с Гилбертом и с Полом Бергом получили Нобелевскую премию за эту разработку. А самого Аллана Максама, который проделал всю эту работу в лаборатории Гилберта, в число нобелевских лауреатов не включили. После чего он, будучи очень обиженным, описал всю эту историю в своей книге.

Надо сказать, что и я был сильно выбит из колеи, но не тем, что кто-то другой получил премию, а больше тем, что мой хороший товарищ все это отвез и отдал, не спросив меня, можно ли так сделать? В общем, все это и привело к такому развитию событий.

Но я не отношусь к людям, которые быстро сдаются. К тому времени я уже прожил достаточно трудную жизнь, научился вставать после падений и снова идти дальше к своей цели. Я занялся применением этого метода к конкретным проблемам: мы сделали несколько структур, после чего нас привлекли к определению белковых структур на основании нуклеиновых, которые их кодируют — это очень быстрый метод определения структуры белков, который сейчас широко используется. И мы первыми в мире определили структуру центрального регуляторного белка, который отвечает в организме за синтез РНК-полимеразы. Сделали это вместе с лабораторией белка, возглавляемой выдающимся ученым, тогда вице-президентом Академии наук Юрием Анатольевичем Овчинниковым и не менее крупным специалистом в этой области Романом Вениаминовичем Хесиным. За эти работы мы получили не Нобелевскую, но Государственную премию. И в конечном счете для меня это сыграло позитивную роль — я понял, что могу придумывать нетривиальные вещи. Это вселило в меня некую уверенность в себе, и дало почувствовать внутреннюю свободу. Я стал фонтанировать идеями, и вокруг меня начали группироваться люди, стали приходить в лабораторию студенты и аспиранты... 

А как, по-вашему, ждут ли еще генетику такие прорывные идеи как та, что привела к открытию структуры ДНК?

Это вещи достаточно непредсказуемые. Темп установления структуры нуклеиновых кислот настолько велик, что и сейчас появляется громадное количество баз данных с информацией о последовательностях. Но информация об их функциях, что интересует науку гораздо больше, очень сильно отстает. И нет уверенности в том, что те последовательности, которые сегодня определяются, не содержат каких-то ошибок. Эпоха Big Data началась давно, и один крупный ученый уже написал об этом статью «Big Data — Big Errors». Я не могу дать такого предсказания, хотя есть много вопросов, на которые хотелось бы получить ответы. Сейчас в основном все силы сосредоточены на генах каких-то болезней — именно в этих областях появляются новые технологии, и они, несомненно, будут совершенствоваться. Ведь существующая генная терапия очень дорогостоящая. Недавно FDA одобрила три генных препарата против редких заболеваний — доза самого дешевого стоит 700 тысяч долларов, доза самого дорогого — 3 миллиона долларов.

Это громадная проблема — появляются изящные методы, которые лечат, но никто не может себе их позволить. Страховые компании не дают страховку на такое лечение, кроме того, оно не доступно слаборазвитым странам и необеспеченным людям. А мы хотим разработать дешевые и общедоступные методы с использованием ДНК и РНК, которые будут стоить... ну, скажем, 10 тысяч рублей.

Говорят, что с помощью генетических технологий смогут вылечить рак. Как думаете, это возможно?

Рак победить невозможно. В 1971 году американский президент Ричард Никсон объявил войну раку, выделив на это огромные средства. Но кончилось все это ничем — разработали несколько не очень эффективных препаратов. Еще один из столпов онкологии Альфред Кнудсон говорил, что пока существуют мутации, рак победить нельзя, так как он и есть следствие мутаций, которые в организме происходят непрерывно. То, что рак определяется неблагоприятными воздействиями внешней среды, лишь отчасти верно: статистка показывает, что она ответственна только за 15% случаев онкологии. В основном рак происходит самопроизвольно за счет того, что в организме постоянно меняется структура нуклеиновых кислот. Это совершенно случайные изменения, они происходят при каждом делении клетки, а те делятся непрерывно, каждый раз получая 5–10 мутаций. Эти мутации происходят в совершенно разных местах, при этом количество онкогенов в организме достаточно велико, и если мутация попадает на окноген, инициируется рак, который при последующих делениях клеток начинает расти.

Поэтому надо сосредотачиваться на очень ранней диагностике, сделать ее тотальной и систематической. Это будет не победа, но способ вовремя обнаружить рак и ликвидировать его хирургическим или терапевтическим путем, так как на ранней стадии он вполне излечим. Думаю, будут разработаны новые, гораздо более эффективные подходы к терапии. Уже есть такие идеи. Первой ласточкой стала чек-пойнт иммунотерапия рака. Ученые-медики додумались в качестве мишени для борьбы с раком использовать не внутренности раковой клетки, а ее соединение с окружающей средой. На этом чек-пойнт иммунотерапия и основана — разрушается взаимодействие раковых клеток с иммунной системой, благодаря которому эта клетка подавляет иммунитет и начинает бесконтрольно размножаться. За это открытие ученые получили Нобелевскую премию, сделав принципиально новый шаг от попыток убийства раковой клетки к попыткам разбить ее взаимодействие с окружающей средой. Мне кажется, сейчас это одно из самых перспективных направлений. Мы тоже над ним работаем и, надеюсь, что результатом будет дешевый и общедоступный метод борьбы с этим коварным заболеванием.

Давайте поговорим о фундаментальных запретах в биологии. Вот вы сформулировали один из них: нельзя вылечить рак...

Также нельзя создать два одинаковых организма — это тоже связано с мутациями, даже один и тот же организм в разные периоды времени разный. Поэтому нельзя клонировать гениальных людей. Я даже когда-то написал статью о том, что мы будем клонировать Эйнштейна, а получим Гитлера. Но понадобилось больше десяти лет, чтобы все это признали. Мутации с точки зрения эволюции очень важны, но очень плохи с точки зрения медицины.

Еще один запрет связан с технологиями. Они у нас скачут впереди концепций. Одна из блестящих технологий — секвенирование геномов и РНК на уровне одной клетки (Single-cell DNA sequencing). Отсюда появляется идея, что можно в организме и даже органе изучить все клетки и понять, как в целом функционируют тот и другой. Но фокус в том, что когда клетки соединяются в орган, они меняются и меняются непредсказуемо — у них проявляются возникающие свойства (emergent properties), о которых мы ничего не знаем. Но как только мы отделили клетку от органа, она вернулась в исходное состояние и изменилась. Она уже не клетка органа, и это принципиальная теоретическая ошибка. Поэтому важно развивать не только методы, но и фундаментальные науки и концепции на их основе, а они во всем мире сильно отстают. Об этих возникающих свойствах мы знаем давно — они появляются на каждом уровне организации. Самый простейший уровень — вода: ее свойства совершенно невозможно предсказать, исходя из свойств ее составляющих водорода и кислорода: ни температуру кипения, ни силу поверхностного натяжения, ни удельный вес. А как такие возникающие свойства проявляются в живых клетках? И как это изучать — очень серьезная фундаментальная задача. Я сформулировал очередную аксиому биологии: нельзя на основании структур отдельных клеток предсказать структуру органа или организма, которые они образуют.

ГЕНЕТИКА ПРОТИВ ГОЛОДА

Как вы думаете, настанут ли такие времена, когда искусственный интеллект заменит интеллект ученого?

Идея очень давняя, я написал по этому поводу статью лет 25 назад... Ученые делятся на решателей, открывателей и вот таких, как я, закрывателей. Искусственный интеллект заменит только решателя — того, кто методологически решает гипотезы. Но никогда не заменит открывателя — это случайный процесс, он постоянно идет, и тут только вопрос везения. Очень многие вещи, связанные с деятельностью нашего мозга, абсолютно непонятны.

Это какие-то случайные процессы возникновения контактов между клетками головного мозга, которые называются нейронами. В мозгу 10 в 11 степени нейронов. Они образуют соединения, которые называются синапсами. И очень легко представить себе что, предположим, в паре синапсов соединение произошло не так.

И поэтому ученый сделал открытие?

Не ученый делает открытие. Он только приобретает способность его сделать. Но это совсем не значит, что это произойдет. Открытия, конечно, делают подготовленные умы, но у них для этого синапсы должны расположиться подходящим образом. Простейший пример — открытие ленты Мебиуса: служанка Марта случайно вывернула и сшила не те стороны ленты. Ее хотели выгнать за брак, но хозяин-математик увидел это, и мы получили ленту Мебиуса. И таких примеров подготовленных умов очень много.

А если открытия делают случайно даже подготовленные умы, то как посчитать эффективность ученого?

Но так оценивают не ученого, а его результат, и это гораздо более простая проблема — нужно всего лишь создавать условия. Нынешняя система с ее нацеленностью на индекс цитируемости, импакт-фактор никуда не годится. Она порождает то, что я называю инкрементальной наукой, то есть наукой, нацеленной на заведомо известный результат. И многие ученые нацеливают свои исследования, точно зная, чего добьются, потому что для получения гранта нужно предоставить готовый план. А в настоящей науке ничего нельзя спланировать. Меня включили в Совет старейшин РАН, где мы предлагаем новый принцип финансирования науки. Анализ происходит по нескольким критериям отбора. Во-первых, по оценке проекта, которую дают эксперты, и если проект не укладывается в их представления, то его отметают. Во-вторых, оценка персоны — человек, который зарекомендовал себя как компетентный, продуктивный и оригинальный ученый, способный отойти от традиций, получает деньги, и у него не спрашивают, зачем. И в-третьих, — это финансирование научных школ. Здесь гораздо легче выявлять что-нибудь новое и гораздо меньше вероятность это новое потерять, но больше возможностей его продвинуть. Этот третий путь — базовое финансирование научных школ — мне представляется наиболее продуктивным. Их продуктивность легко определить по количеству отпочковавшихся лабораторий. Вот, к примеру, от моей школы их отпочковалось неизвестно сколько по всему миру. Мне можно давать финансирование, но оно мне уже не нужно...

А насколько генетика сегодня может справиться с проблемой роста населения и угрозой голода?

Сейчас, на мой взгляд, все находится в шатком состоянии. Мы вступили в полосу резких изменений климата. Наши селектированные растения и животные выведены для оптимального выхода продукции в заданных условиях, в которых мы существуем. А они резко меняются. А когда такие изменения происходят, все то, что отбирается по законам эволюции, должно погибнуть. Для того, чтобы выжить при изменении условий, популяция должна быть генетически разнообразна. Это принцип эволюции. Так вот, селектированные и культивируемые сорта и породы к этому мало приспособлены. Сейчас идет живое обсуждение, как им выжить. Очевидно, что растениям нужно увеличивать эффектвность фотосинтеза — это определяет их урожайность. Чем больше света растение может усвоить, тем больше продукта оно синтезирует. Но у современных растений фотосинтез очень низок, и здесь синтетическая биология может сыграть важную роль — переместить систему фотосинтеза от сине-зеленых водорослей, у которых она очень эффективна, в культурные растения, и тогда можно надеяться, что они резко повысят свою урожайность. Второе направление — местные виды, которые прижились в определенной местности. Поэтому необходимо сделать упор на микробиомы местных видов.

Вчера только прочел, что у человека желудочные микроорганимы определяют шизофрению. То же самое и у растений — они живут с микробами, их местные сорта имеют адаптированный микробиом, который приспособить к новым условиям легче, чем само растение. Ведь работать с микробами гораздо удобнее — их проще приспосабливать и модифицировать, так как принцип ввода новых ген уже давно отработан. Менять человека или растение очень трудно, поэтому проще отредактировать их микробиом.

А насколько такие новые растения и животные смогут обеспечить человека необходимым питанием?

Тут можно только высказывать гипотезы. Многие говорят о голубых биотехнологиях — культивировании водорослей для получения питательной биомассы. Думаю, что это в значительной степени реальный путь, хотя мы не можем предсказать, как будет меняться климат. Если все будет двигаться в предсказуемых темпах — температура будет повышаться постепенно, то у нас будет время и голубые технологии освоить, и пересадить гены фотосинтеза из водорослей в наземные растения...

ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ НАУКА — ОСНОВА ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ДОСТИЖЕНИЙ

Можно ли так отредактировать микробиом человека, что из него получится гений?

Нет, гениального человека создать нельзя, потому что мы не знаем, в чем суть гениальности: как она возникает, где и почему. Сначала нужно это понять.

А можно с помощью микробиомов бороться с пандемиями, предотвращать их — есть ли такое направление в генетике?

Есть. Над этим во всем мире уже работают, не только мы одни. На сегодняшний день наши вакцины направлены против одного специфического патогена, который вызывает болезнь. Но у человека есть две иммунные системы — одна работает в ответ на инфекцию и вырабатывает специфические антитела к данному патогену, а другая — врожденная. Она неспецифическая и откликается на все чужое, что попадает в человеческий организм. И сейчас стоит вопрос о том, чтобы создать не специфические вакцины на каждый патоген, а универсальные, которые можно будет использовать против любого неожиданно появляющегося возбудителя.

Что из последних научных открытий вас больше всего впечатлило?

В нашей области — это иммунотерапия рака — принципиально новый шаг, я уже говорил об этом. Раньше с раком боролись, исключительно уничтожая его клетки, а эта новая терапия разрушает взаимодействие раковых клеток с клетками иммунной системы. Это очень эффективно, но очень избирательно — почему, мы пока не знаем. Это кардинально новый подход в лечении рака, важнейший интеллектуальный сдвиг, и он мне очень нравится.

Еще я очень впечатлен исследованиями космоса и появлением сомнения относительно теории Большого взрыва. Новые мощные телескопы позволяют увидеть то, чего мы не знали раньше. Выходит, что если и был взрыв, то не один, а много. Мне это тоже нравится.

Еще одно открытие в области эволюции. Существует понятие «Кембрийский взрыв» — 500 миллионов лет назад на Земле вдруг резко появилось множество многоклеточных существ. Но совсем недавно открыли, что за полтора миллиарда лет до Кембрийского взрыва на планете уже существовали многоклеточные организмы, и это в корне меняет ситуацию — это позволяет эволюции без заноса жизни извне и всяких актов творения пройти естественный путь от амебы до такого идиотического существа, как человек.

С высоты ваших лет скажите, в чем все-таки смысл жизни?

О, на этом многие сошли с ума... Я не знаю, и никто не знает. Это одна из величайших загадок, на которые никогда не будет найден ответ. И у меня на этот счет нет никаких версий — давно бросил на эту тему думать. Есть теорема Гёделя, и ее фундаментальный принцип гласит, что нельзя найти непротиворечивые ответы на свойства системы, находясь внутри самой системы. А мы внутри, и мы, естественно, не можем найти ответы на эти очень важные и интересные вопросы, которыми человечество задается с того самого момента, как только начало себя осознавать. Но фундаментальная наука говорит, что мы никогда это не узнаем — мы всегда будем находиться в рамках гипотез, которые более-менее правдоподобны, но не доказуемы. 

Вы написали два тома «Взгляд на жизнь через окно генома». Ждать ли третий?

Это не вполне зависит от меня — не знаю, сколько мне еще отпущено существовать на этом свете, причем существовать творчески. С помощью помощников я успею написать 3 том, или большую его часть. Почему вообще решил написать такую книгу? Я очень много лет читал лекции в МГУ. В процессе этой работы понял, что в большинстве курсов студентам рассказывают о технологиях и не рассказывают о фундаментальной науке. И мне пришлось рассказать, что главная задача науки — это не создание технологий, как многие думают, а главное — открытие законов природы. Запреты — это тоже законы природы. Второе начало термодинамики — это запрет на вечный двигатель. И так далее. А это у нас совершенно не поддерживается, и, как следствие, нам не стоит ждать крупных принципиально новых технологических достижений, так как только фундаментальная наука закладывает основы для таких вещей. И я предлагаю возродить финансирование научных школ именно для поддержки фундаментальной науки.

В своей книге я как раз обращаю внимание на то, что не все сводится к созданию какого-нибудь ампициллина, что существуют важнейшие вещи, о которых ученый должен постоянно думать — это законы природы, которые нужно открывать. Они могут быть позитивными, как законы Ньютона, а могут быть негативными. Книги об этом я не видел, поэтому решил сам такую написать — и о запретах, и о big data, и о статистике, и о синапсах...