Совместно с благотворительным фондом помощи научным исследованиям «Глобальный Альянс Содействия» World Arabia запускает серию публикаций об ученых, основателях стартапов и визионерах от мира науки. Михаил Гельфанд — известный российский биоинформатик, профессор, член Европейской Академии, вице-президент Сколтеха и заместитель директора Института проблем передачи информации РАН. Рассказывает, как эволюция может приводить к неоптимальности в живых системах, почему антибиотикорезистентность стала глобальной проблемой и о том, какие перспективы у генной инженерии.

СИСТЕМА ПО ИСПРАВЛЕНИЮ ГЛУПОСТЕЙ

В одном из интервью вы сказали, что занятия эволюционной биологией поучительны тем, что благодаря им перестаешь искать смысл во всем. Как это понимать?

Это такое немножко философское высказывание, связанное с нашей недавней работой. Ее результат заключается в том, что у некоторых инфузорий особый генетический код, которого больше ни у кого нет. Биологи это знали и до нас, и пытались придать этому какой-то смысл, что это и защита от вирусов, и вообще зачем-то нужно. А наши результаты показали, что это вообще не нужно — это зафиксированная случайность. Она оказалась не очень вредной, но и бесполезной, но выскочить из этого состояния организму уже невозможно. И таких исторических случайностей, происходящих не оптимально, гораздо больше, чем мы думаем. И не надо искать причин, зачем эволюционно они возникли, — они возникли сами по себе. 

Я начал про это думать, и пришел к выводу, что таких примеров действительно много. А объяснить это можно так: представим, что какой-то бюрократ плохо работает, допускает «косяки». Что делает государство? Нанимает другого бюрократа, чтобы тот следил за первым и исправлял эти «косяки». Ситуация в итоге застыла. Теперь ни одного из них нельзя уволить. В молекулярной биологии масса такого рода примеров: возникает что-то неоптимальное, но оно не настолько ужасно, чтобы все сломалось, иначе бы эволюция этот «косяк» быстро бы вычистила. В результате они фиксируются и вокруг них нарастает целая система по исправлению этих глупостей, которая дальше так и живет. Она вроде не очень нагрузочна до поры до времени...

Вы уделяете большое внимание компьютерному анализу генома, изучению бактериальных сообществ и эволюции бактериальных геномов. Какие выявляются при этом закономерности?

То, как эволюционируют бактерии, интересно само по себе. Это происходит на наших глазах, и мы даже хотели сделать экспериментальную систему, чтобы следить в пробирке за их эволюцией. Но из-за ковида и других напастей это идет гораздо медленнее, чем могло бы. В целом какие-то общие эволюционные принципы мы видим и на бактериях, в том числе и вышеприведенные истории эволюционной неоптимальности. Второе наблюдение тоже вполне философское: самыми неоптимальными оказываются паразиты и патогены — они наименее экономны, у них хуже всего устроен геном. Сегодня мы можем реально увидеть их неоптимальность. Есть более сложные истории, которыми никто, кроме нас, в мире не занимается. Хотя и у нас особо громких результатов пока нет, но частных очень много — это все, что связано с регуляцией. Вещь, которую люди плохо осознают, кроме малой части специалистов: регуляторные системы у бактерий (то, как они включаются и выключаются) очень пластичны. Все привыкли к классическим примерам, которые есть во всех учебниках, в частности, про кишечную палочку. Но если взять соседнюю бактерию, то у нее уже все сильно перестроено.

Есть еще интересные истории, которые мы только начали изучать. У бактерий есть встроенные генераторы шума, которые нужны для того, чтобы набор абсолютно идентичных клеток оставался разным. Это полезно для того, чтобы колония быстро подстраивалась под меняющиеся условия: если вся колония идентична, то она погибнет. А если на геномном уровне она чуть разная, то часть погибнет, а часть, которая лучше приспособлена, выживет. Теоретически об этом писали давно и много, что так и должно быть, а сейчас мы набираем совершенно конкретные примеры, как это на самом деле происходит. Встроенный генератор шума, который специально делает клетки разными, запрограммирован в геноме. Это удивительная вещь.

А как на этом фоне смотреть на тему антибиотиков и резистентности? Мы видим, как быстро адаптируются микробы к антибиотикам, и кто в результате победит — человечество микробов или они человечество?

Думаю, что человечество победит само себя, а микробы доедят то, что от него останется. Но люди жили без антибиотиков довольно долго, вплоть до 40-х годов прошлого века. Человечество болело, инфекционными болезнями, и большое количество детей умирало во младенчестве, но тем не менее оно как-то просуществовало. И в этом смысле микробы нас не победят, но вот состояние здравоохранения в области инфекционных болезней может скатиться довольно далеко. Ведь с антибиотиками проблема скорее экономическая, чем биологическая, — все, что легко было обнаружить, все простые вещи уже сделаны. А далее оказывается, что фармкомпаниям не выгодно искать новые антибиотики, потому что это не отбивает средства на их разработку. Ведь фармокомпании не жиреют, а существуют в узкой полосе между колоссальными затратами на разработку новых антибиотиков и дорогими лекарствами, которые должны отбивать даже не свое производство, а разработку еще 99% лекарств, которые начали разрабатывать и вынуждены были бросить. И это видно даже по статистике того, как открывают новые виды антибиотиков, ведь затраты большие, а жить они будут все равно недолго. Это же не виагра и не статин, которые человек будет принимать всю жизнь. У антибиотиков не так: либо они за две недели помогли, либо нет. Никто не будет их принимать годами. Я, конечно, не экономист, но на уровне государства предусматривал бы какие-то налоговые льготы для фармкомпаний, так как у них должны быть экономические стимулы для новых разработок.

ЭТИКА И ГЕНЕТИКА

А могут бактериофаги прийти на помощь?

Я немного скептически отношусь к бактериофагам по следующей эволюционной причине: антибиотики человечество открыло, а не создало. И бактерии друг с другом воевали сотни миллионов лет еще до появления человека, защищаясь при этом с помощью антибиотиков— такая система сохранялась в равновесии довольно долго. Потом появились человек и патогены, которые оказались чувствительны к антибиотикам. Почему? Биология патогенов заточена на другое, например, стрептококк воюет не с другими бактериями, а с иммунной системой человека, и у него появились фазовые вариации, как уходить от иммунной системы: они меняют набор белков на поверхности за счет по-другому устроенного механизма генерации шума. И когда мы начали их травить антибиотиками, которые позаимствовали у других микроорганизмов, то и они взяли систему резистентности у других бактерий путем горизонтального переноса, не изобретая ее, а получая у кого-то еще.

Та же история и с бактериофагами: они с бактериями жили задолго до человека. У бактерий есть система защиты от них, у бактериофагов — система обхода этой защиты. Бактериофаги эволюционируют очень быстро, но за три миллиарда лет, что они существуют, пока не убили все бактерии. А почему они должны убить их сейчас? В этом смысле бактериофаг — это аналог антибиотика очень узкого спектра действия. Одно время, в нулевых, люди надеялись, что если мы будем делать антибиотики не широкого, а узкого спектра, то резистентность бактерий будет вырабатываться медленнее. Ведь если вы травите всех, то кто-нибудь изобретет средство борьбы, а потом поделится с остальными, а если травить кого-то одного, то будет меньше возможностей что-то новое изобрести. Но на это никто не пошел, так как фармкомпанием такое лекарство не выгодно.

Сейчас, конечно, диагностика иного уровня, но представим себе ситуацию: у нас 100 антибиотиков очень узкого спектра, а у пациента воспаление легких. И какой из них ему давать? Тут нужна очень точная и быстрая диагностика, чего 15-20 лет назад просто не было. Такая же история возможна и с бактериофагом: если у него будет широкий спектр действия, резистентность образуется моментально, если очень узкого, то что делать с этими 100 образцами, когда у человека температура 39,7?

А как, по-вашему, генная инженерия скажется на развитии человека и его продолжительности жизни?

Думаю, что на развитии человечества в ближайшей перспективе скажется плохо. Я вообще технологический пессимист, и у меня складывается ощущение, что человечество придумывает технологии гораздо быстрее, чем умнеет, — не возникает культурных буферов. Вся история с гонкой вооружения тоже про это. Но есть и более простые примеры: когда появилось ультразвуковое определение пола плода, в Китае резко упала рождаемость девочек, и это еще происходило на фоне политики «одна семья — один ребенок».

А если человек еще начнет ковыряться в своем геноме до осознания всех этических проблем, с этим связанных, то, во-первых, возникнет расслоение общества на тех, кто сможет себе это позволить, и тех, кто не сможет. И, во-вторых, мы на самом деле еще плохо себе представляем генетику человека, чем об этом думаем. Все равно что тыкать отверткой в черно-белый телевизор: от этого он не превратится в цветной, а скорее в подставку для вазы.

Третий момент еще более ранний и связан с клонированием. Вы готовы к тому, что у вас на одного клонированного ребенка будет вырастать еще двадцать несчастных уродов, или будете убивать их сразу? Но я не специалист в области этики. Я все это говорю, исходя из здравого смысла. Хотя проблема в том, что все равно никто ничего спрашивать не будет, — те же китайцы в свое время это сделали безо всякого этического разрешения.

С генетическими болезнями тоже вопросы: например, с рецессивными, когда у человека два плохих варианта гена — у него тяжелый генетический дефект, а когда вариант всего один — то человек нормальный. Таких генетических заболеваний довольно много. И вот у нас есть оба родителя с рецессивными генами, где с вероятностью ¼ у них родится больной ребенок, и при ЭКО такой ген во избежание проявления болезни сегодня можно вычистить. Более того, можно же в итоге просто вычистить все рецессивные гены из популяции, но генетики не уверены в правильности такого варианта. Они еще до конца не знают, что еще за свойства несут эти гены, и для чего они нужны, и соответственно, не считают правильным менять генетический спектр разнообразия людей. Конечно, плодить несчастных больных детей не надо, но если человек здоров, то пусть он является носителем плохого варианта, и при создании семьи будет проверять уже своего партнера. Другая крайность — это когда все начнут производить высоких голубоглазых блондинов. Скучно…

ИНТЕРФЕЙС БИОЛОГИИ С ИСТОРИЕЙ

Если бы у вас были неограниченные финансовые ресурсы, на какие разработки вы бы их использовали?

Наверное, на то же самое, что и сейчас, просто более интенсивно. Обычно же ученые любят то, чем занимаются. Или вот я сейчас делаю то, что могу, а если бы был бесконечный ресурс, то все бросил бы и стал разрабатывать космические корабли? Нет, я бы делал все то же самое, просто у меня было бы больше данных, больше аспирантов, и аспиранты бы лучше жили... Я, честно говоря, плохо мыслю глобальным проектами, но давайте переформулируем: я бы сделал хорошее массовое секвенирование единичных клеток в развитии большого количества разных живых существ. Эти разработки только появляются, но они штучные, очень дорогие и безумно красивые. Пока есть клетки мыши и кролика, а когда мы сделаем секвенирование для всех млекопитающих, то будем знать все про биологию развития. Но это не дешево. Нужно будет под данный проект построить большую фабрику...

Какие из последних научных открытий в вашей сфере считаете наиболее значимыми?

Не люблю термин «открытия» применительно к современной биологии, и Нобелевские премии по биологии за это не люблю за редким исключением. Но есть безумно интересные направления и в них масса мелких открытий. Биология ведь экспериментальная наука. Например, в том, как устроена и работает единичная клетка, — люди постепенно учатся на это смотреть, особенно с точки зрения биологии развития. Ее изучение началось совсем недавно, но здесь уже много чего интересного происходит. Это очень перспективное направление. Еще я люблю все, что связано с древней ДНК, потому что это некий интерфейс биологии с историей: для нас история начинается с письменных памятников, а до этого — все археология. Но на самом деле там тоже было много чего интересного. Например, стало известно, что собак одомашнивали много раз и в разных местах, а ослов — только раз и в одном месте. Представляете?

И третье направление — встроенный шум в биологических системах как часть самой системы, а не как помеха. А также все вещи, с этим связанные: как перестраиваются регуляторные взаимодействия, откуда берутся новые гены и новые цепи для связывания белков, чтобы перестроить регуляторную сеть.

Какую книгу вы бы порекомендовали тем людям, которые хотят связать свою жизнь с наукой?

Из книг по эволюционной биологии всегда рекомендую «Логику случая» Евгения Кунина — мы с ним вместе начинали, он выдающийся эволюционист, человек с одним из самых больших в мире индексов цитирования. Его книга — научный трактат с претензией на новую теорию, но при этом замаскированный под научно-популярную литературу. Поэтому ее сначала надо читать как беллетристику, пропуская непонятные места, а со второго раза уже пытаться вникать, дополнительно задавая вопросы компетентным людям. Это очень глубокая вещь.

Вторая — это книга Александра Маркова «Происхождение сложности», я ее советую всем, кто собирается заниматься биоинформатикой.

Про науку есть чудесная автобиография Сванте Паабо, который прочитал геномы неандертальцев и денисовцев. Его книга очень откровенна и поучительна.

А на необитаемый остров я бы взял сборник рассказов Борхеса. Это примерно как на Беломорскую биологическую станцию никто не возит пиво, а только спирт, так и в рассказах Борхеса — в небольшом объеме совершенно фантастическая концентрация глубины.